近10年来,国际上合作开展的心血管药物前瞻性、大规模临床试验逐年增多，安慰剂对照在这些临床试验中起着重要作用，它可消除临床试验中研究者与受试者因主观性及心理因素给临床试验结果带来的影响，使临床试验结果更可靠、更有说服力。本文就安慰剂及其在临床试验中的作用作一综述。

    一、安慰剂的定义及安慰剂在临床研究中的作用

    安慰剂一词源于拉丁语，意为“我愿意”，它包括两个含义，一指安慰剂是一种无治疗作用的物质；二指安慰剂的外观与实验研究中正在检验的药物相同。在临床试验中，医生或患者可知或未知它在使用。它包括各种剂型和给药方式，如口服、静脉药物、局部药物、吸入剂、机械性、外科植入等手段。安慰剂必须与安慰剂作用相区别，安慰剂作用是指由安慰剂所产生的变化，安慰剂作用可以出现或不出现，且它可以是有利或有害作用。在现代的大规模临床试验中,安慰剂亦是一项良好的对照。

    Beecher首先提出在医学研究中患者或医生都不应知道正在接受的治疗药物，并将这种方法称为“双未知技术”， 这项技术今天被称为“双盲试验”。1955年Beecher［1］分析了1 082例患者的临床研究后发现,平均35％的患者可以从安慰剂治疗中获益。并发现安慰剂能缓解生理性及心理性疾病的疼痛。在美国一个试验性药物被批准广泛使用前，要确定它的相对安全性及作用，即它对某种疾病治疗的危险/获益比值。1970年，美国食品与药物管理局（FDA）认同了在评价新药疗效时的安慰剂对照研究。

    二、安慰剂的作用机制

    安慰剂作用的第一种解释是经典的条件反射，条件、言谈及期望是安慰剂反应的重要介导物。安慰剂作用的第二种解释是神经激素反应，包括运动、自主神经系统、激素系统及免疫系统。第三种安慰剂反应模式是精神想象力。这种模式可以解释安慰剂作用的生理性和心理性之间的关系。与安慰剂有关的心理性想象力在脑内转变为生理性安慰剂作用。患者在治疗期间可以对医生或护士的态度、行为或从其它方面了解到的有关信息来改变他们的想象内容。

    三、安慰剂在心脏病中的应用

    1．安慰剂在缺血性心脏病及稳定劳力型心绞痛中的作用：据分析，稳定劳力型心绞痛使用安慰剂治疗，症状的改善率为30%～80%［2］。由于安慰剂作用的重要性，大部分抗心绞痛新的治疗研究要有安慰剂对照。Glasser等［3］探讨了稳定劳力型心绞痛患者在平均双盲周期为10周接受安慰剂对照研究的安全性。采用症状限制的运动耐量试验作为定量研究的终点。在服用安慰剂后或药物洗脱期，除含服硝酸甘油外不接受其它抗心绞痛药物。共3 161例患者进入研究，其中197例因心血管事件而退出。β受体阻滞剂治疗与使用安慰剂比较差异无显著性。钙拮抗剂治疗时的心血管事件发生率比安慰剂治疗有显著增高，导致患者从研究中退出。Glasser等的研究支持安慰剂组在稳定劳力型心绞痛短期药物研究中的安全性。

    安慰剂在稳定劳力型心绞痛患者的长期药物研究中，其安全性尚未明确。1986年在欧洲有人对使用安慰剂或短效硝酸甘油6个月的35例心绞痛患者进行了一项安慰剂对照研究，结果发现在27例服药依从性>80％的患者并未发生心肌梗死或死亡［4］。

    由于安慰剂对心绞痛的发生率有影响，因此，使用安慰剂的患者，平板运动时间得到改善（由50%增至70%）。在抗心绞痛研究中，一些其它机制，如“学习现象”及“锻炼作用”也解释了运动能力的改善与某种治疗作用无关。由于“学习现象”，患者在不存在任何治疗情况下常表现出前后两次平板运动行走时间的改善。推测是由于患者在首次试验中伴有焦虑及不熟悉，这种“现象”在第二次试验中就减轻了。重要的是“锻炼作用”，不论药物治疗与否，多次平板运动试验均可使患者的运动能力得以改善。
    曾经认为内乳动脉结扎可改善心绞痛症状，后经假手术，即只切开皮肤而不结扎动脉，发现结扎与不结扎动脉的两组患者情况相似。Beecher分析了医师对手术持怀疑或信任态度的两组患者治疗效果。研究表明，虽然这种安慰剂样手术并无特殊作用，但信任组心绞痛“完全缓解”几乎是怀疑组的4倍以上。在双盲研究证明内乳动脉结扎术治疗心绞痛无效之前，这项手术在美国已使用了2年之久［5］。

    2.安慰剂在心力衰竭(心衰)中的作用：在充血性心衰患者的安慰剂对照研究中，安慰剂组患者症状的改善率在25%～35%［6］。安慰剂作用在有轻、重度症状的患者中都可出现，且不取决于研究规模。几种评价左心功能的方法，包括超声心动图、同位素心室造影或有创性球囊漂浮导管均可以检测患者对治疗的反应及心衰患者的自然进程。

    左室射血分数(LVEF)的无创测量值是易变的，特别是当左室功能差而测量间期为3～6个月时。Packer［6］发现LVEF提高5%可认定为对一个新药有良好的反应。许多研究结果表明，无创性左室功能检测结果不能很好地与心衰患者的临床变化相关联，大部分血管扩张剂及正性肌力药物能够使临床状况改善而LVEF并无变化。相反，在那些临床情况恶化的心衰患者中，LVEF能够显著提高。

    将有创性导管检查用于评价新药作用时，由于在疾病转归过程中不用药物治疗也存在着自然的血流动力学参数变化，因此，更需要仔细的解释这些结果。为避免将疾病的自然变异性作为药物治疗的作用，药后作用应在固定时间进行估价。

    评价药物对心衰作用的最常用试验是运动耐量试验。运动耐量时间延长表示药效良好。但在安慰剂治疗中观察到运动耐量时间的延长可能是由于患者熟悉了此项检查，正如前述在抗心绞痛治疗时的“学习现象”一样，这使医生们更乐于鼓励患者加强运动。当只进行1～2次基础测量时，安慰剂作用可以使再次运动耐量试验延长90～120 s，当进行3～10次基础测量时，这种作用就被减弱为10～30s。

    由于在评价治疗心衰的新药中，使用的所有方法都存在安慰剂作用，因此为证明一种新药的治疗作用必须包括安慰剂对照。为了具有统计学意义，安慰剂对照研究的统计学分析必须进行组间比较。

    3.安慰剂在高血压病中的作用：一些研究表明，安慰剂在高血压病患者中具有降压作用［7］，但另一些研究并非如此。在一项研究中，将轻度高血压患者分为两组，分别给予及不予安慰剂治疗，数月后得到了两组患者初期血压下降，以后血压稳定的相似结果。1956年Goldring等研制了一个假冒式治疗“电枪”，此电枪除了有心理性作用外，没有任何已知的生理性作用。患者开始时每日“治疗”3次，每次1～3 min，然后增加到每日3次，每次5 min。研究发现,与治疗前相比治疗期间血压有肯定的下降。9例患者中的6例收缩压/舒张压下降39/ 28 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)。

    血压测量方法也是需要考虑的重要因素。服用安慰剂治疗期间,当使用标准血压计时，血压开始是降低的;但24h动脉内血压测量及动态曲线并未发现血压或心率的下降。在家庭内的动脉内血压测量值低于在医院内的测量值。24h动脉内动态血压测量及动态曲线在相隔数周的各天可以得到复制。

    同24 h有创性动脉内血压监测相似，24 h无创动态血压监测也表现出安慰剂作用。在一项研究中发现，开始使用血压监测装置时，使用安慰剂治疗的第一个8 h内动态血压值轻度下降，但这种作用对24 h均值无影响。在安慰剂治疗4周后，诊所测量血压值较低，但24 h血压监测无此现象。这项研究明确了在24 h无创动态血压监测中不存在安慰剂作用［8］。

    在老年收缩期高血压研究中，对年龄≥60岁的单纯收缩期高血压患者而言，虽然血压测量显示有安慰剂作用，但它不如药物治疗时所产生的血压下降那样显著。

    4．安慰剂在心律失常中的作用:疾病的自然病史、体征、症状的自然变异性是需要安慰剂对照观察的另一原因。在一项室性心律失常研究中，Mechelson等［9］发现复杂室性心律失常，如室性心动过速和成对室早有显著的自然变异性，故建议在评价一个抗心律失常药物时，为确定有统计学意义的治疗作用，一个24h对照周期与四个24 h试验周期相比,必须有平均每小时室速减少41％，成对室早减少50％。由于个体变异性如此之大，建议个例资料不应集中起来进行分析。

    晚近由Morganroth等［10］在进行的一项研究中，提出一项诊断标准用于区别良性或潜在致死性室性心律失常患者自然变异性与致心律失常作用。在安慰剂治疗期间对495例患者分别进行了两次以上Holter检查。将致心律失常作用的标准定为，当基线室性期前收缩大于100次/h时，室性期前收缩的发生率应增加3倍以上，当基线发生率小于100次/h时，需增加10倍。在使用这一标准时假阳性率仅1％。

    心律失常抑制试验(CAST) 在无症状或有轻度症状的室性心律失常患者中，分析了抗心律失常药物的作用。药物治疗有效是指在服药4～10 d后，使用24 h Holter监测室性期前收缩减少≥90％。这一标准被认为是抗心律失常药物有效的试用标准。CAST研究中，1 455例患者接受了药物治疗及Holter检查。与安慰剂相比，恩卡尼、氟卡尼使死于心律失常、心脏骤停或其它原因的例数增加，故安全监测委员会建议停止恩卡尼及氟卡尼的治疗。CAST研究在结论中强调，对抗心律失常药物，需要更多用安慰剂对照的以死亡率为终点的临床试验。

    5．在有或无心肌梗死病史患者中服药依从性与生存率的关系:在有或无心肌梗死病史患者的治疗过程中,用药的依从性既可影响药物治疗组亦可影响安慰剂组的结果。一项观察5年死亡率的调血脂药氯贝丁酯的随机、双盲、安慰剂对照的多中心临床研究发现，药物治疗组(1 103例男性) 与安慰剂组(2 789例)相比并无统计学差异。但是，两组用药依从性较好（患者服用了80％以上的拟服药物）的患者死亡率均比用药依从性较差者更低。

    在β-阻滞剂心肌梗死试验中，也发现心肌梗死后患者的死亡率和用药的依从性间有相似的联系［11］。在对505例女性随机服用β-阻滞剂或安慰剂治疗的研究分析中发现，在用药少于拟服药物75％的患者中，死亡率增加了2.5～3倍。良好的用药依从性提高了生存率的原因尚不明确。推测此类患者可能有良好的心理状态,能够做出生活方式的调整，从而限制了疾病的进展。

    6.临床试验及使用安慰剂对照的伦理问题:在心脏药物临床试验中使用安慰剂对照的伦理问题一直存在着争论。Rothman等［12］认为，临床研究中的患者常服用安慰剂替代有效的治疗，是直接违反了世界医学联合会的赫尔辛基宣言条款。但一般认为,当目前的治疗措施对发病率、死亡率或生存率不产生影响时，使用安慰剂对照是道德的。例如，临床研究尚未发现对心绞痛的治疗能够提高患者生存率。相反，已证明心肌梗死后使用β阻滞剂治疗可增加患者的生存率。短期安慰剂对照研究因不改变患者的长期预后，故认为是道德的。短期研究仅是慢性疾病终身治疗的一小部分。例如，LVEF<40%的充血性心衰患者使用enalapril治疗后可使死亡率下降16%。死亡率下降在平均随访40个月的头24个月内最为显著。业已证明，对充血性心衰和高血压病的有效治疗是长期治疗。长期治疗被短期中断并未对死亡率、发病率或生存率产生不利影响，因此，服用安慰剂有害的观点是不准确的。

    关于安慰剂对照的道德基础争论涉及到知情同意过程。研究者不能忽略了知情同意（informed consent）的作用。在患者参加一项临床试验前，应使患者了解这项试验的过程。知情同意过程包括向患者介绍有关研究的方法和安慰剂。在与患者签署知情同意书时，患者应承担在试验过程中告诉医生任何医学问题的义务，患者有在任何时间都可退出试验的权力。在试验前，应向患者介绍研究的过程、危险性及益处，在患者已知可能接受安慰剂或试验药物治疗的基础上自愿决定参加试验。

    本文总结了安慰剂在高血压病、心绞痛、充血性心衰及室性心律失常中的作用。在心肌梗死预防中，使用安慰剂的依从性与良好的临床转归间有直接的关系。已确定短期安慰剂对照研究在心绞痛患者的药物治疗研究中是安全、可行的。在我国开展的临床试验中也应提倡安慰剂对照研究。
    (志谢　本文经陶寿淇教授审校)

(本文编辑:郭林妮)

作者单位：樊朝美(中国医学科学院中国协和医科大学阜外心血管病医院　北京，100037)
王雪峰(中国医学科学院中国协和医科大学阜外心血管病医院　北京，100037)

参考文献

1，Beecher HK.Powerful placebo.JAMA,1955,159:1602-1606.
2，Amsterdam EA,Wolfson S,Gorlin R,et al.New aspects of placebo response in angina pectoris.Am J Cardiol,1969,24:305-306.
3，Glasser SP,Clark PI,Lipicky RJ,et al.Exposing patients with chronic,stable,exertional angina to placebo periods in drug trials.Am J Cardiol,1991,256:1550-1554.
4，Boissel JP,Philippon AM,Gauther E,et al.Time Course of long-term placebo therapy in angina pectoris.Eur Heart J,1986,7:1030-1036.
5，Coob LA.Evaluation of internal mammary artery ligation by double blind technic.New Engl J Med,1959,260:1115-1118.
6，Packer M.The placebo effect in heart failure.Am Heart J,1990,120:1579-1582.
7，Gould BA,Mann SM,Davies AB,et al.Does placebo lower blood pressure? Lancet,1981,2:1377-1381.
8，O′Brien E,Cox GP,O′Malley K.Ambulatery blood pressure measurements in the blood pressure lowering drugs.J Hypertens,1998,7:2243-2247.
9，Mechelson EL,Morganroth J.Spontaneous variability of complex ventricular arrhymia detected by long-term electrocardiographic recording.Circulation,1980,61:690-695.
10，Morganroth J,Borland M,Chao G.Application of a frequency definition of ventricular proarrhythmia.Am J Cardiol,1987,59:97-99.
11，Gallagher EJ,Viscoli CM,Horwitz RI.The relationship of treatment adherence to the risk of death after myocardiol infaction in women.JAMA,1993,270:742-744.
12，Rothman KB,Michels KB.The continuing unethical use of placebo controls.N Engl J Med,1994,331:394-398.